1儀器與材料
1.1試劑對乙酰氨基酚（純度99.5%，溫州康樂制藥有限公司）；乙酸纖維素，聚乙二醇（PEG）22000，PEG24000，檸檬酸三丁酯（國藥集團化學(xué)試劑有限公司）；PEG2400（溫州市鹿城九泰化學(xué)試劑公司）；其余均為分析純，水為純化水。
1.2儀器智能藥物溶出儀（D2800LS，天津大學(xué)無線電廠），紫外分光光度計（UV27502PC，上海欣茂儀器有限公司），電子天平（BS300S2WE1，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司），掃描電鏡（S23000N，HITACHI）。
2實驗方法
2.1滲透泵膠囊殼的制備
2.1.1囊殼配方以乙酸纖維素為主要囊材，選擇甘油，檸檬酸三丁酯，PEG2400，PEG24000，PEG2000增塑劑和致孔劑，以丙酮和無水乙醇混合液作為溶劑。
2.1.2囊殼制備工藝采用蘸膠法制備膠囊殼。稱取處方量的乙酸纖維素，加入溶劑，超聲溶解，配成乙酸纖維素溶液，加入處方量的增塑劑和致孔劑混勻，用模具在乙酸纖維素液中蘸膠，室溫下干燥約15min，采用注射用針頭加熱后快速打孔，經(jīng)過封膠，拔殼，切割，整理即得膠囊殼。
2.2滲透泵膠囊劑的制備
2.2.1囊心物灌裝以對乙酰氨基酚為模型藥物，與適宜的滲透促進劑混勻，以粉末直接灌裝制備滲透泵膠囊劑，灌完后在接口處封上與囊殼相同材料的膠液，吹干即得。每粒膠囊含對乙酰氨基酚100mg.
2.2.2含量測定對乙酰氨基酚原料及所用輔料的紫外掃描結(jié)果顯示，藥物水溶液在243nm處有較好吸收，輔料在該波長下無吸收，精密稱取對乙酰氨基酚原料制備標準曲線，以吸光度（A）對濃度（C，μgmL 21）進行線性回歸，得到的標準曲線方程為：C= 0.0165A-0.0004，r=0.9999，說明藥物在濃度1.52～38.0μgmL 21范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
2.2.3釋放度研究選擇囊殼配方中不同增塑劑，致孔劑，釋藥孔徑大小，滲透促進劑等參數(shù)進行釋放度研究。選取超聲脫氣后的純化水作為釋放介質(zhì)，按照《中華人民共和國藥典》2005年版二部釋放度測定方法第一法，釋放介質(zhì)900mL，轉(zhuǎn)速100rmin 21，介質(zhì)溫度（37.0±0.5）℃。分別于不同時間1，2，4，6，8，12，16，24h取樣5mL，同時補充等體積同溫釋放介質(zhì)，經(jīng)孔徑0.45μm微孔濾膜過濾后于243nm處測吸光度，以釋放介質(zhì)為空白，計算藥物累積釋放百分率。
2.2.4膠囊殼表面形態(tài)特征取釋放前，后膠囊殼，充分干燥，在真空條件下噴金，置于掃描電鏡下觀察其表面結(jié)構(gòu)。
3結(jié)果
3.1滲透泵膠囊殼性狀膠囊殼外觀呈無色透明或略帶白色，有一定的硬度，在（37.0±0.5）℃的水中不溶，膠囊在釋藥前后形狀保持不變 3.2增塑劑和致孔劑種類，致孔劑量，釋藥孔徑對滲透泵膠囊中藥物釋放影響的結(jié)果
3.2.1增塑劑種類的影響以丙酮為溶劑，乙酸纖維素ζ丙酮=2.6ζ17.4（gmL 21），分別以乙酸纖維素量10%的甘油，PEG2400和檸檬酸三丁酯為增塑劑，釋藥孔徑為0.91mm，制備得到膠囊的藥物釋放結(jié)果.以乙酸纖維素量的10%PEG2 400為增塑劑得到的膠囊殼藥物釋放較快，該藥物釋放差異可能是由于不同增塑劑親水性或結(jié)構(gòu)差異決定，但深層機制有待研究。
3.2.2增塑劑用量影響根據(jù)上述結(jié)果，以PEG2400為增塑劑，不同增塑劑含量制備滲透泵膠囊殼。以乙酸纖維素量10.0%，12.0%和13.5%的PEG2400作為增塑劑來考察藥物釋放，釋藥孔徑為0.91mm，增加PEG2400的量，能使藥物釋放的速度有所增加，但是增加幅度不大。因PEG2400為液體，用量少時易使囊殼變脆，硬，表面粗糙；用量增加時囊殼變軟，制備過程中也會以液體形式滲出；實驗結(jié)果顯示以乙酸纖維素量10%的PEG2400能維持膠囊殼較好的形狀，對制備工藝無影響。
3.2.3致孔劑的影響調(diào)整囊殼配方，以PEG2400 10%為增塑劑，分別以聚維酮2K30（PVP2K30），PEG2 4000，PEG22000為致孔劑制備囊殼，釋藥孔徑為0.91 mm；溶劑為丙酮ζ無水乙醇=4：1，以PVP2K30為致孔劑藥物的釋放略有增加，隨著PVP2K30量的增加，膠囊殼變軟；以PEG24000為致孔劑，藥物的釋放有較多增加，但藥物釋放仍未達到24h釋放90%的控釋制劑要求，PEG－4000量增加后在溶劑中溶解困難；因PEG－2000比PEG24000的水溶性更好，因此采用以PEG22000為致孔劑，隨著致孔劑量增加，藥物的釋放加快，當(dāng)PEG22000含量達30%時，膠囊中藥物24h平均釋放達到了93.5%.
3.2.4釋藥孔徑大小的影響以PEG240010%為增塑劑，10%PEG24000為致孔劑制備膠囊殼，以不同釋藥孔徑考察藥物釋放，溶劑為丙酮ζ無水乙醇=4：1，釋藥孔徑增大，藥物的釋放有較多增加。但若釋藥孔過大，會導(dǎo)致藥物直接從釋藥孔中漏出。
3.2.5滲透促進劑對藥物釋放速率的影響以乙酸纖維素量10%的PEG2400為增塑劑，15%PEG22000為致孔劑，乙酸纖維素ζ溶劑=2.6ζ17.4（gmL 21）
制備膠囊殼，藥物與滲透促進劑混合物后以粉末填充，藥物量100mg，釋藥孔徑為0.91mm，氯化鈉為滲透促進劑，藥物的釋放有增加，但隨著氯化鈉量的增加藥物釋放并沒有快速增加，估計與氯化鈉在囊內(nèi)形成了飽和溶液，滲透壓恒定有關(guān)；以PVP2K30為滲透促進劑，隨著PVP2 K30量的增加，藥物釋放有加快的趨勢；當(dāng)對乙酰氨基酚：PVP2K30=1：1.3，對乙酰氨基酚ζPVP2K30ζ氯化鈉=2：1：2時，24h藥物平均釋放均>90%，達到控釋制劑的釋放度要求。
3.3釋藥模型的擬合根據(jù)以上實驗結(jié)果，選用增塑劑為乙酸纖維素量10%的PEG2400，致孔劑為30% PEG22000的配方制備的滲透泵膠囊殼，灌藥釋放后測得的各時間點藥物累積釋放百分率平均值分別以零級釋藥模型，一級釋藥模型，Higuchi方程進行釋放百分率Mt/M∞（Mt為t時間累積釋放量，M∞為∞時的累積釋放量，即膠囊中的藥物含量）和時間（t）進行擬合，釋藥曲線以零級釋藥方程擬合時其擬合度最大，均方誤差最小，擬合度最高。因此，該滲透泵膠囊中藥物釋放達到了零級控釋的設(shè)計要求。
3.4囊殼電鏡掃描結(jié)果釋藥前后，膠囊殼表面結(jié)構(gòu)均較致密；釋藥孔周圍表面可見，釋藥孔周圍光滑致密；從囊殼切面看，囊殼光滑致密的表面下，內(nèi)部呈現(xiàn)疏松多孔的結(jié)構(gòu)，這些孔隙有可能為致孔劑溶解后所留下，為水分的進出提供了通道。
4討論
筆者前期實驗采用乙酸纖維對普通膠囊殼素進行外包衣，內(nèi)包衣和內(nèi)外包衣制備滲透泵膠囊殼，藥物粉末灌裝后封口。該膠囊中藥物雖可保持一定的控釋性，但均不能避免藥物釋放過快的現(xiàn)象，可能與乙酸纖維素膜較薄或藥物從囊帽和囊體的結(jié)合處縫隙釋放有關(guān)；囊殼較薄，在胃腸道中無法維持原來形狀，因此在體內(nèi)無法提供一個藥物形成溶液滲透的空間，藥物釋放行為不規(guī)律。
本實驗采用1號膠囊殼模具，蘸膠法制備工藝，乙酸纖維素ζ溶劑=2.6：17.4（gmL 21），制得的膠囊殼具有較好的硬度，在（37.0±0.5）℃釋放介質(zhì)中能維持一定的強度；釋放前后囊形不變，保證藥物有充分形成溶液和滲出的空間。
滲透泵控釋膠囊殼的開發(fā)，為探索藥物控釋制劑的制備提供了很好的研究模型，可以加速該類控釋制劑的研究和開發(fā)，相關(guān)制劑的體內(nèi)實驗尚待進一步研究。 |